元封元年（公元前110年）之后，汉武帝已经在位三十多年，他从一个大有作为、因才用人、采纳众议的少壮君主，转变为自信自满、沉迷享乐、贪慕长生的专制皇帝。他昔日的文武重臣，如智囊、谋士，如董仲舒、司马相如、卫青、霍去病、汲黯、郑当时、张汤、以至公孙弘、东方朔等，都相继逝去或者获罪而死，武帝身边，只有一群懂得讨好武帝方士、巫师、宦官、及佞幸之臣，或者沉默服从的近侍。至于以丞相为首的朝廷公卿，已经甚少直接与武帝议论朝政，只能遵照宫中传达的诏令、圣旨办事，不敢违命。武帝晚年任期最长的丞相石庆，是一个墨守成规，不敢有主见的老官僚，所以能安然在任十多年。

武帝几乎每年都到东方巡狩，或者到关中各处离宫避暑、休养，朝廷日常政务，都由太子刘据代为处理（即所谓「监国」），重要事项，必须派人或亲自向武帝汇报，甚至呈送武帝裁决。久而久之，太子在朝廷，在大臣、士大夫，以至民众之中，有相当影响力。据称，朝中大臣老成持重者，多拥护太子，而武帝身边喜好生事立功的近臣，与太子关系恶劣。而武帝近臣之中，最有权势者，是来自赵国（武帝兄赵王刘彭祖封国）的江充。

武帝与太子刘据关系隔阂，而太子得到不少大臣、士大夫、民众拥戴，使武帝近臣有机会离间武帝与太子。武帝晚年宠幸李夫人，生下皇子刘膊，而李夫人早死。武帝怀念李夫人，对刘膊特别爱护。于是朝中盛传武帝有易储之意。

武帝希望获得西域大宛国（今中亚乌兹别克、吉尔吉斯等国交界的费尔干纳盆地）所产的良种马「汗血天马」，于是在太初元年（公元前104年），任命刘膊舅父李广利为贰师将军，率领数万大军远征大宛。但由于路途遥远，所过诸城皆闭不给食，久攻不下。出征两年，士卒逃走，病死战死者十之六七。汉朝在西域威信大失。李广利被迫撤兵回到敦煌，武帝闻之大怒，不许李广利进入玉门关。太初三年，武帝向全国征发士兵、粮食、物资，加派兵马命李广利再次西征。这次汉军准备充足，大军围攻大宛城四十余日，大宛贵族斩杀国王，献出3000余匹宝马，向李广利投降称臣，汉军凯旋返回玉门关，仅余士兵万余人，马剩千匹。李广利获封为海西候。

由于李广利无能，出征大宛耗尽民力，民怨甚深，无助于扶持刘膊取代太子。太子刘据的地位暂时得以巩固，但太子与武帝近臣之间的角力，亦暗中激荡。太初二年，李广利第一次西征失利时，武帝任命太子的姨父公孙贺为丞相，代替老丞相石庆。

公孙贺原本是武帝少年时的近身侍卫，与武帝共同成长，其后长期任职太仆，负责武帝车马出入及保安，兼管全国马政，武帝出行时，太仆为武帝驾驶马车，可见武帝对公孙贺的信任程度。公孙贺曾追随卫青北伐匈奴，立功封侯，又娶卫青大姊（亦即卫皇后大姊）为妻，生子公孙敬声。因此卫青在元封五年病逝之后，公孙贺成为卫氏家族在朝廷中最有权势的代表人。

征和初年（公元前93年）丞相公孙贺之子太仆公孙敬声因为擅用军费一千九百万钱，被捕下狱。公孙贺为救其子，请求抓捕通缉犯，号称「京师大侠」的游侠朱安世，武帝同意了，朱安世被捕后，十分愤恨，告发公孙敬声与武帝女儿阳石公主私通，并埋藏木人以诅咒武帝，武帝派人搜查，确认事实，征和二年正月（前92年），公孙贺父子死于狱中，惨烈的「巫蛊之祸」就此展开。