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1960年又是美国的总统大选年，艾森豪总统已经任期届满，不可能再竞选，而副总统理察．尼克逊（Richard Milhous Nixon　又译为理查德．尼克松）被共和党推举为总统候选人。尼克逊出生及成长于加利福尼亚州，家境贫寒，父亲因经营牧场破产，在小镇开设加油站兼卖杂货养活一家。理察是五兄弟之中的四第，自幼聪明勤学，学习成绩非常出色，擅长辩论，而且屡次得奖，更担任过中学学生会主席。1934年尼克逊从惠提尔学院（Whittier College，在加州洛杉矶）毕业后，获得杜克大学（Duke University，在东岸北卡罗来纳州，有「南方哈佛」之称）法学院的全额奖学金，于是离开加州，前往东岸南方求学，1937年以全班第三名的成绩毕业。毕业后回到加州在著名律师时务所任职，成为执业律师。二次大战时，尼克逊参军，获得少尉军衔。战后退役从政，1946年当选加州众议员；1949年当选加州参议员。1952年，尼克逊成为共和党总统候选人艾森豪的副手，成功当选成为副总统，连任八年。1960年，艾森豪任满，共和党推举尼克逊出马竞选美国总统，约翰．甘乃迪就是他的对手。尼克逊的竞选靠的是政治经验，而甘乃迪则强调给政府带入新鲜的血液。

甘乃迪原本并非民主党的热门总统候选人，党内有不少竞争对手，例如曾两次参选的阿德莱•史蒂文森（Adlai Ewing Stevenson II）、参议员林登•詹森（Lyndon Baines Johnson，又译约翰逊）、和参议员韩福瑞（Hubert Humphrey）等，资历和声望都远比甘乃迪深厚。但甘乃迪活力充沛、贴近民众，1959年秋季，尽管甘乃迪还没有宣布参加竞选，但他已经启动了紧张而忙碌的竞选日程，奔波于全国各地，向民众发表演讲，以提高支持率。甘乃迪不接受党内要求他竞选副总统的建议，他说：「我没有兴趣竞争副总统，我的兴趣是竞选总统。如果我要当选总统，我就会在1960年成功。如果我这次不成功，那么我可能要等上8年时间，那时会出现一些新的面孔，而我就会靠边站。」

1960年7月13日，甘乃迪在民主党全国代表大会上，获得了民主党总统候选人的提名，而他选择的副手是得州参议员兼国会民主党领袖林登·詹森。

甘乃迪的天主教徒身份一直被认为是能否公正履行总统职务的一大疑问。就这一问题，甘乃迪于1960年9月12日，在德克萨斯州侯斯顿对一群新教牧师进行的一次公开演说中作出了明确答覆：「我不是天主教的总统候选人，我是民主党的候选人，只是恰好还是个天主教徒。在公共事务上我不是代表我的教派——教派也不代表我。」（I am not Catholic candidate for President. I am the Democratic Party's candidate for President who happen also to be a Catholic. I do not speak for my Church on public matters—and the Church does not speak for me.）

1960年9月26日晚，甘乃迪与他的竞争对手理察．尼克逊展开了有史以来第一次公开电视直播辩论。尼克逊已经担任了八年副总统、曾经代理过总统职务，亦曾经与苏联领袖赫鲁晓夫进行过厨房辩论，经验远比甘乃迪丰富。但是在7000万电视观众（占当时全国成人人口的大约三分之二）面前，甘乃迪给人的印象是一个打算应对国家最大问题的领导人，尼克逊给选民的印象则是试图在一个政敌面前占据上风的人物。尼克逊的语言很有节制，但相比于甘乃迪，却缺乏政治家应有的风度，进一步强化了许多人对他在过去竞选时留下的负面印象。没有看电视而只听收音机广播的民众，大部份认为尼克逊在辩论中占据了上风，而所有现场和电视机前的观众都看得出来，甘乃迪占据了上风：他表现得更轻松，更有自制力。而镜头前的尼克逊却显出惶恐失措，脸色阴沉憔悴，汗流满脸。在浅灰色的舞台背景灯光下，身穿浅灰色西服的尼克逊淡化成了一个模糊的人影，而甘乃迪的深色西服却在光线反差中显得十分欢快。此后，甘乃迪和尼克逊又进行了三次电视辩论。电视辩论确立了甘乃迪的优势。

在1960年11月8日举行的大选中，甘乃迪以极其微弱的优势战胜了尼克逊。在总计6883.7万张选票中，甘乃迪的优势极其微弱，只有118,574票（0.1%）。以他的胜利关键是伊利诺州和德克萨斯州。德克萨斯州是副总统詹森的家乡，南方七个州（亚拉巴马州、阿肯色州、佐治亚州、路易斯安那州、北卡罗莱纳州、南卡罗莱纳州、德克萨斯州）因詹森的影响力而获胜。甘乃迪开始登上美国总统宝座。