1492年，哥伦布率领西班牙船队发现美洲新大陆的消息传遍西欧，西班牙成为新兴的海权国家，而为抗衡西班牙的挑战，葡萄牙王室决心加快探索通往印度的海上航线。1497年7月8日，贵族出身的航海家达伽马奉葡萄牙国王曼努埃尔一世之命，率领四艘小型船共计170多名水手，由首都里斯本启航，踏上探索通往印度的航程。达伽马循着10年前迪亚士发现好望角的航路，迂回曲折地驶向东方。在将近4个月中，船队历尽千辛万苦，航行了4500多海里，到达圣赫勒拿湾 (Saint Helena Bay)。同年圣诞节前夕，闯出了惊涛骇浪的海域，绕过了好望角，驶进西印度洋的非洲海岸。1498年1月，达伽马的船队抵达了东非的莫三比克海域。1498年5月20日，达伽马在东非著名的穆斯林航海家伊本‧马吉德带领下，到达印度西南部的卡利卡特，同年秋天离开印度，返航里斯本。
这次是人类历史上第一次大西洋直接驶至印度洋的深度航行，其后达伽马又曾在1502至03年，与及1524 年，两次循此路线往返里斯本与印度。在1896年苏伊士运河通航前，欧洲与印度和中国的贸易，主要通过这条航路。而这航路的开通，亦成为日后葡萄牙和其他欧洲国家在亚洲从事殖民开拓的起点。